Die entscheidende Rolle von Einweg-Schlauchsets bei der Tangentialfluss-Filtration (TFF)

• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (engl. Antibody Drug Conjugate, ADC) sind innovative biopharmazeutische Arzneistoffe zur Bekämpfung von Krebs.
• Die Herstellung von ADCs in Biorektoren ist ein komplexer und gefährlicher Prozess. Dabei spielen Tangentialflussfiltrationssysteme (TFF) bzw. die Crossflow-Filtration eine entscheidende Rolle.
• Einweg-Schlauchsets spielen im Herstelllungsprozess eine überraschend entscheidende Rolle.
• Schlauchsets müssen für jede TFF-Maschine spezifisch entwickelt werden und außerdem maximal sicher sein – und Rückstände von Flüssigkeiten vermeiden.

Was sind Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (engl. Antibody Drug Conjugate, ADC)?

Es handelt sich um spezielle Medikamente, die gegen Krebs eingesetzt werden. Im Juni 2023 waren nach Angaben des Pharma Intelligence Centers von GlobalData insgesamt 12 ADCs von der FDA zugelassen, während sich über 170 neuartige ADCs in der klinischen Entwicklungsphase befinden.

ADCs stellen einen der vielversprechendsten und faszinierendsten Forschungsbereiche in der Entwicklung von Krebsmedikamenten dar. Sie bestehen aus drei Teilen:

• einem Antikörper
• einem Wirkstoff
• einer Verbindung, die Antikörper und Wirkstoff verbindet.

Die Entwicklung von ADCs gehört zu den dynamischsten Segmenten der pharmazeutischen Forschung und nimmt einen signifikanten Anteil in der Gesamtstudienlandschaft ein.

ADCs: Antikörper, die Krebszellen gezielt angreifen

Die Antikörper "erkennen" Krebszellen und binden sich an sie. Sobald das ADC an die Krebszelle angedockt ist, gibt es den Wirkstoff frei. Dieser Wirkstoff kann die Krebszelle zerstören oder ihr Wachstum hemmen. Das Besondere an ADCs ist, dass sie gezielt die Krebszellen angreifen, während gesunde Zellen weitgehend verschont bleiben. Dadurch können sie helfen, Krebs zu bekämpfen und gleichzeitig mögliche Nebenwirkungen zu reduzieren. Dies macht sie zu einer einzigartigen und vielversprechenden neuen Methode im Kampf gegen Krebs.

Wie werden ADCs hergestellt?

Die Herstellung von ADCs ist ein präziser und mehrstufiger Prozess. Ein Prozess, der strikten Qualitätskontrollen unterliegt. Dabei spielen Tangentialflussfiltrationssysteme (TFF) bzw. die Crossflow-Filtration eine entscheidende Rolle. Einfach zusammengefasst, lässt sich Ablauf der Herstellung eines ADC wie folgt beschreiben:

1. Zuerst werden im Labor spezifische Antikörper hergestellt oder isoliert, die Krebszellen erkennen und binden können.
2. Dann wird der Wirkstoff, der die Krebszelle zerstören soll, chemisch an den Antikörper gekoppelt. Dies geschieht mithilfe von speziellen Verbindungen, die eine stabile Bindung zwischen Antikörper und Wirkstoff herstellen.
3. Der letzte Schritt ist die Reinigung des hergestellten ADCs, um unerwünschte Verunreinigungen zu entfernen und sicherzustellen, dass das Endprodukt von hoher Qualität ist.

Was ist die Tangentialflussfiltration (TFF) bzw Crossflow-Filtration (CFF)?

Die Tangentialflussfiltration (TFF), auch Tangential-Flow-, Querstrom- auch Cross-Flow-Filtration (CFF) genannt, ist eine Methode zum Filtrieren von Flüssigkeiten. Es handelt sich um eine fortschrittliche Filtrationstechnik, die in der Biotechnologie und pharmazeutischen Produktion eingesetzt wird. Sie funktioniert grundsätzlich anders als Verfahren zur herkömmlichen Filtration, bei der Flüssigkeit direkt durch ein Filtermedium gepresst wird. Beim TFF-Verfahren hingegen wird die Flüssigkeit entlang („tangential“) des Filters geleitet, während Partikel größerer Größe zurückgehalten werden.

Was ist der Vorteil des TFF-Verfahrens?

Die Methode ermöglicht eine sehr präzise Trennung von Substanzen. Das Ergebnis ist eine konzentrierte Lösung des gewünschten Produkts. TFF wird daher gerne zur Optimierung von Bioprozessen genutzt, um Zellkulturen zu konzentrieren. Es handelt sich dabei um eine Schlüsseltechnologie in der modernen biotechnologischen Produktion.

Warum ist die Herstellung von ADCs sehr gefährlich?

Die Herstellung von ADCs in Bioreaktoren kann hoch toxisch sein - aufgrund der spezifischen Chemikalien und Prozesse, die zum Einsatz kommen. Der Hauptgrund dafür sind sogenannte „Cyotoxic Payloads“. Diese Moleküle sind die eigentlichen Wirkstoffe, die an den Antikörper gekoppelt werden, um gezielt Krebszellen zu bekämpfen. Cytotoxische Payloads sind hochwirksam, aber auch sehr toxisch. Höchste Sorgfalt und Sicherheitsbedingungen sind deshalb bei der Herstellung von ADCs unabdingbar.

Zudem kann die Kultivierung von Zellen in Bioreaktoren ebenfalls toxisch sein, da sie in der Regel in speziellen Medien wachsen, die Nährstoffe und Zusätze enthalten können, die extrem gesundheits- oder umweltgefährdend sein können. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass strikte Sicherheitsanforderungen eingehalten werden, um den Austritt von Flüssigkeiten und Substanzen effektiv vorzubeugen und zu vermeiden.

Welche Rolle spielen Single-Use-Schläuche aus Kunststoff bei TFF-Maschinen?

Einweg-Schläuche bzw. komplexe Einwegschlauchsets aus verschiedensten Kunststoffen spielen eine entscheidende Rolle in einer TFF-Maschine. Sie dienen dazu, die Flüssigkeit durch das System zu leiten. Erst dies ermöglicht dabei den tangentialen Fluss entlang einer Filtermembran.

Maximale Dichtheit, minimale Rückstände: Anforderungen an Single-Use-Schlauchsets bei der Verarbeitung von ADCs

Die Herstellung von ADCs in Bioreaktoren bringt eine gewaltige Herausforderung mit sich: es werden hochtoxische Wirkstoffe verarbeitet. Dies ist nötig, da eben jene Wirkstoffe in der Endanwendung Krebszellen in Patientinnen und Patienten zerstören sollen.

Dies stellt die Hersteller von TFF-Anlagen vor eine große Herausforderung: Die Auswahl eines geeigneten Herstellers und Zulieferers für komplexe Single-Use Komponenten Ebenso wichtig ist die Entscheidung für einen passenden Konfektionär, der nicht nur bei der Entwicklung der spezifischen Single-Use Schlauchsets mitarbeitet, sondern auch in der Lage ist, maßgeschneiderte Lösungen zu entwickeln und zuverlässig sowie sicher umzusetzen. Nur so können die Schlauchsets perfekt auf die spezifische TFF-Maschine zugeschnitten werden.

Besonders wichtig sind dabei die Schläuche an, da sie in der Regel den Anforderungen der Maschine und des Systems exakt angepasst werden müssen und zudem an allen kritischen Verbindungen beteiligt sind.

Neben der Erfüllung höchster Sicherheitsanforderungen muss ein Schlauchset außerdem so entwickelt werden, dass es bei der Tangentialflussfiltration möglichst restlos entleert werden kann. Selbst kleinere Rückstände der entwickelten Substanzen in den Schläuchen können nämlich einen enormen Geldwert darstellen. Deshalb müssen die Schläuche entsprechend nach der Maxime entwickelt werden, möglichst keinen Tropfen zu verschwenden.

Design, Fertigung und Verpackung von Einweg-Schlauchsets für TFF-Maschinen

RAUMEDIC fertigt und konfektioniert für einen Anlagenhersteller eines TFF mehrere Einweg-Schlauchset mitsamt individuell entwickelter Verpackung – alles unter Einhaltung enger Toleranzen und spezifischer Vorgaben des Kunden.

Insgesamt umfasste der Auftrag sechs verschiedene Single-Use-Schlauchsets, unter anderem das Feedset, das Retentatset und das Permeatset.

1. Ausgangslage und Vorgehen

Das Projekt stand von Anfang an unter erheblichem Zeitdruck. Der Kunde kam mit bereits vorhandenen Zeichnungen und Stücklisten auf RAUMEDIC zu. Das Team des Kunststoff-Spezialisten, aufgrund erfolgreicher historischer Zusammenarbeit bereits auf die Zusammenarbeit mit dem Kunden auf Augenhöhe eingestimmt, erkannte dabei schnell Möglichkeiten zur Optimierung der einzelnen Komponenten. Entsprechend wurden die Anforderungen an die Bestandteile gemeinsam mit dem Kunden definiert.

3. Flexibilität und Agilität im Projektgeschäft

Während des Projektes zeigte sich konkret, welchen Vorteil ein auf Kundenorientierung zugeschnittenes agiles Projektteam hat. Für jede Anforderung, für jedes Teilprojekt und jedes Arbeitspaket wurde auf Seite von RAUMEDIC der geeignete Spezialist in das Projektteam berufen. Dies gewährleistete in der agilen Produktentwicklung nicht nur, dass für jede Komponente und jedes Fertigungsverfahren das nötige Wissen und die nötige Kompetenz mit am Tisch sitzt. Das agile Mindset sowie die Prozesse im Projekt ermöglichten es, ad hoc auf zahlreiche neue Änderungswünsche und Spezifizierungen des Kunden einzugehen.

4. Qualitätsbewusstsein als Teil der Unternehmenskultur

Darüber hinaus erwiesen sich auch Aspekte der Unternehmenskultur bei RAUMEDIC als entscheidend, die nicht direkt im Zusammenhang mit der kundenseitigen Zusammenarbeit stehen. Als zugelieferte Komponenten zur Weiterverarbeitung bei RAUMEDIC nur in unzureichender Qualität eintrafen – und die Deadline des Projektes unverschuldet in Gefahr geriet - konnte das Unternehmen durch seine langjährige Präsenz und eine breite Vernetzung im Markt schnell auf einen anderen Partner in der Lieferkette ausweichen und das Problem beheben. Bemerkenswert war dabei, dass die unzulängliche Qualität der Komponenten von einem RAUMEDIC-Produktionsmitarbeiter entdeckt wurde. Dies zeigt, dass Qualitätsbewusstsein bei RAUMEDIC auf allen Ebenen gelebte Kultur ist. Ganz im Sinne eines der zentralen Werte des Unternehmens: „Reliably Safe.“

5. Nachträgliche Beauftragung von Packaging und Unterstützung im Qualifizierungsprozess – Vorteile eines One-Stop-Shops für Single-Use-Schlauchsets

Es ist eine altbekannte Weisheit: Je mehr Kompetenzen ein Unternehmen in der vorgelagerten Wertschöpfungskette unter einem Dach vereinigt, desto besser für den Abnehmer bzw. Kunden. Der Vorteil eines einzelnen One-Stop-Shops zeigte sich auch mitten in diesem Projekt: Nach der Evaluierung zahlreicher möglicher Geschäftspartner gelangte man auf Kundenseite zu dem Schluss, dass RAUMEDIC selbst für die Verpackung der geeignetste Partner wäre.

Durch die tiefe Branchenkenntnis konnte RAUMEDIC außerdem Arbeitspakete des Kunden übernehmen und zuverlässig und effizient zum Erfolg bringen. Besonders die Unterstützung im Rahmen Installationsqualifikation (IQ), der funktionalen Qualifikation (OQ) und der Leistungsqualifikation (PQ) und die konstruktive Zusammenarbeit auf Augenhöhe wurde sehr geschätzt.

Der Weg von der initialen Idee bis hin zum fertigen Produkt kann lang und anspruchsvoll sein. RAUMEDIC agiert als zuverlässiger Problemlöser und strebt danach, diesen Weg für seine Kunden so reibungslos wie möglich zu gestalten.

Wir verwirklichen Produktkonzepte gemäß den individuellen Kundenanforderungen und setzen uns persönlich dafür ein, konkrete Ergebnisse zu erzielen, die die Erwartungen unserer Kunden übertreffen.

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